Frühgeschichte Zahlreiche prähistorische Funde bezeugen menschliche Besiedlung seit dem 7. Jahrtausend v. Chr. Auf der Insel San Domino wurde eine neolithische Siedlung ausgegraben, in der Keramik mit eingedrückten und eingeritzten Mustern, Schaber und Muschelhaufen gefunden wurden. Bei Ausgrabungen in der Benediktinerabtei S. Domino sind viele Fragmente aus verschiedenen Epochen von der Eiszeit bis zur hellenistischen Zeit ans Licht gekommen: Geschirr, Skelett-Teile, Amphoren mit römischen und lateinischen Inschriften. -Antike In der Antike waren die Inseln seit dem 4. Jh. v. Chr. bewohnt. Sie wurden schon früh als Verbannungsort benutzt. Zum Beispiel im Imperium Romanum verbannte Kaiser Augustus die Enkeltochter Julia die Jüngere hierher, angeblich wegen Sittenlosigkeit, wahrscheinlich aber wegen Teilnahme an einer Verschwörung gegen ihn. Julia starb hier 28 n. Chr. nach zwanzig Jahren Zwangsaufenthalt. -Mittelalter Eine entscheidende Rolle spielten die Benediktiner bei der Besiedlung der Tremiti Inseln. Auf der Insel San Nicola stand in erhöhter Position eine kleine Kirche, die Keimzelle des kulturellen, wirtschaftlichen und geistlichen Zentrums der Inseln, der Abtei Santa Maria a Mare. Ob das Kloster Santa Maria a Mare schon im 8. Jahrhundert bestand, ist zweifelhaft. Nach einer fiktiven Geschichte hat Karl der Große, Paulus Diaconus dorthin in die Verbannung geschickt, diesem aber sei die Flucht geglückt. Nach dem Chartularium Tremitense wurde das Kloster im 9. Jahrhundert als unmittelbares Filialkloster der Benediktinerabtei Mantecassino errichtet. Der erste Abt ist jedoch erst 1005 belegt. Im 11. Jahrhundert hatte die Abtei ihre glanzvollste Zeit. 1334 wurde sie von korsarischen Almogavaren aus Almissa in Dalmatien, dass sich zu einem gefürchteten Zentrum der Seeräuberei in der Adria entwickelt hatte, erobert und geplündert. Die Korsaren brachten alle Mönche um, damit endete die zisterziensische Periode auf den Tremiti. Die Abtei begann zu verfallen. 1412 ging der Klosterverband, nachdem verschiedene Orden die Übernahme abgelehnt hatten, auf Anordnung Papst Gregor XII. an die Augustiner-Chorherren vom Lateran über. Sie restaurierten das Kloster, erweiterten es, legten zahlreiche Zisternen an, die zum Teil noch heute funktionieren, und vergrößerten den Grundbesitz des Klosters auf dem Gargano, in Molise und im Gebiet von Bari.
Neuzeit Die Abteifestung von San Nicola war in der Folge immerhin so konsolidiert, dass sie 1567 dem Ansturm der Flotte von Soliman dem Prächtigen trotzte. 1783 wurde das Kloster von König Ferdinand IV. von Neapel aufgehoben. Im selben Jahr wurde auf den Inseln eine Strafkolonie eingerichtet. In napoleonischer Zeit besetzten Gefolgsleute des neapolitanischen Königs Joachim Murat die Inseln und verschanzten sich in der Festung. Sie wehrten 1809 erfolgreich Angriffe der englischen Flotte ab – die Einschläge der englischen Kanonenkugeln sind noch an der Fassade der Abtei zu sehen. Murat begnadigte die Deportierten, die sich an der Verteidigung gegen die Engländer beteiligt hatten. Damit entvölkerten sich die Inseln. 1843 erfolgte eine neuerliche Kolonisation. Ferdinand II. siedelte arme Neapolitaner an, die von den reichen Fischgründen um die Inseln leben konnten.
Daher sprechen noch heute die Tremitesi einen neapolitanischen und keinen apulischen Dialekt. 1911 wurden von der Regierung Giolitti ca. 1300 Libyer, die gegen die italienische Besetzung Libyens Widerstand geleistet hatten, auf die Tremiti deportiert. Nach etwa einem Jahr war ein Drittel